安民特色 | 高压氧与放射治疗综述

高压氧治疗（HBOT）可以带来多种情况下的获益。所有这些情况的共同特点是组织乏氧，其中包括氧气供应或利用的减少或不充分。HBOT是一种非侵入性技术，其目的是通过允许患者在加压舱内以高于大气压的压强呼吸纯氧来实现组织中的高氧分压。根据治疗目的和损伤的严重程度，HBOT通常使用2.0至2.5倍绝对大气压（ata）的压强治疗，持续60至120分钟，每天一次，共30–60次。

与此同时，有充分的证据表明放疗（RT）在恶性肿瘤治疗中的效果显著。医生们越来越多地使用更加适形的放射治疗技术，如调强（IMRT）或容积旋转调强（VMAT）。这些技术能够将更高的剂量输送到治疗区域，并限制健康组织的剂量。然而，尽管这些技术进步了，但它们在低灌注组织中的有效性并没有增加。这可能是因为这些组织含有细胞少、血管少和乏氧的区域，这些区域细胞缺乏自我修复的能力，具有内在的抗辐射能力。

由于血浆氧传输增加和组织利用率提高，HBOT导致一系列生理学效应。该技术在邻近健康组织和受照射肿瘤之间产生的高氧梯度影响血管生成，并刺激微血管形成和新胶原蛋白形成。HBOT的作用机制最初解释为：在加压舱内呼吸纯氧的溶解效应和体积效应的组合。也就是说，血浆中高氧张力总和及其更大的组织可用性。

使用经皮测氧法（TcpO2）测量组织氧已表明，受照射组织的氧张力仅8次HBOT后即恢复。在这一点之后，与健康的非照射组织相比，在进展曲线中达到平稳状态，TcpO2值为80–85%。这些值至少维持3年，无需继续使用HBOT。Svalestad观察到，在20–40次HBOT治疗后，先前辐照组织的活检中血管和淋巴密度增加，从而证实了30年前所描述的情况。

高氧张力通过血管再生和胶原基质的形成，诱导坏死组织的修复和伤口愈合，还具有增加氧化应激和自由基产生的能力。我们知道，自由基的这种不平衡与多种疾病的发生有关。

这一明显的矛盾引起了争议，在几份出版物中都有反映。虽然一些人警告自由基产生失衡的风险，但其他人认为HBOT通过产生内源性抗氧化剂来纠正这种平衡，因此不会增加全身氧化应激。

1994年，Rodbell 和 Gillman发现G蛋白及其在细胞信号传递中的作用而获得诺贝尔医学和生理学奖，这引起了人们对这一领域研究的兴趣，研究表明，活性氧氮物（RONS）是真正的“信号转换器”，可以级联激活各种生长因子、细胞因子和激素，这意味着氧化应激与氧毒性不是同义词。

此外，已有人类基因的完整测序，这使得使用DNA序列评估HBOT对某些基因表达的定性和定量影响成为可能。通过注意设法选用不同压强影响某些特定的基因，我们现在可以明确获得某些有益效果所需的压强和时间，因此，学会如何去降低放射性损伤的严重程度。

HBOT的并发症与难以平衡患者耳朵和鼻窦的压力有关。最常见和特殊的副作用是一过性近视，这在几个月内可恢复，并且主要影响接受治疗超过4周的患者。还有一个小风险（1/10000治疗），即高氧危象，表现为全身强直性阵挛发作，很少留下后遗症。然而，这种继发效应的诱发因素尚不清楚。HBOT应用的绝对禁忌症指征是幽闭恐怖症、未经治疗的气胸和射血分数≤30%至35%的心力衰竭，当然了其他情况在使用该疗法时也需要谨慎对待。

在西班牙，作为癌症患者治疗中不可分割的项目，约50%的将接受放射治疗；有不到5%的患者出现严重的迟发毒性。这种并发症可能在几年或多年后出现，但会严重影响患者的生活质量。

自20世纪80年代以来，HBOT一直被用于这一领域。然而，由于具有能够达到超过2 ata工作压强的多座位高压氧仓的设施有限（截止本文撰写时，只有17家西班牙的医疗中心配套了相关设备），因此采用这种治疗的患者数量有限。此外，由于目前使用的标准治疗方案周期在6至8周之间，患者“周转”率为5名患者/位/年，这意味着在标准的8座高压氧治疗仓中，仅可供40名患者/年使用。（此处算法可能与高压氧仓使用要求有关，不知为何作者没考虑患者每次占用的小时数）

从使用该技术的最初，就报道了HBOT治疗下颌骨髓炎的获益疗效。类似地，这种疗法在早期也被确立为对放疗后骨或软组织的手术（例如，对经过放疗照射的组织进行拔牙或整形手术）前后并发症的预防。HBOT也被发现对放射性膀胱炎效果极好（这是一种非常致残的并发症）。

一项关于该技术在放射性损伤中的成本效益的研究得出结论，83%接受HBOT治疗的患者表现出客观或完全的改善，并将增量成本效益比率定为4013欧元/成功。在受放射性膀胱炎和/或出血性直肠炎影响的患者中，这些比率达到89%，相当于4476欧元/成功。

考虑到增量成本效益比低于5000欧元/次非常有利，而且这些成本效益不包括减少阿片类药物和其他药物使用的附带经济效益，以及再入院率、输血率和手术率，HBOT将是大多数辐射毒性患者的治疗方法，特别是如果更常规的治疗无效时。

还值得一提的是“低压织物高压室”，由塑化织物制成，压力限制在1.4 ata（0.4 bar）。然而，如Undersea 和 Hyperbaric Medical Society所述，这些高压室使用的氧气压缩机无法达到放射增敏和/或治疗效果所需的浓度或压强。

在西班牙，HBOT在治疗放射损伤方面的应用始于不到40年前，先驱是卡塔赫纳的de Caridad医院和巴塞罗那的de la Cruz Roja医院。与大多数欧洲国家一样，与美国不同，西班牙选择在医院中心安装多处高压氧舱，实现了单人舱无法达到的安全和质量标准。后者，患者是单独的隔离在室内。此外，单座室用氧气加压，而多座室用压缩空气加压，风险要小得多。

尽管自1975年以来，HBOT一直被用于治疗迟发性放疗疾病，但大多数已发表的研究都报告了小数据系列或个别病例报告，如2007年出现的一项研究，该研究在1991年至2003年间招募了65名慢性放射性肠炎患者接受HBOT治疗。尽管研究结果表明，HBOT对三分之二的患者有显著的临床改善，但此后没有更多关于慢性放射性肠炎的文献发表。

只有少数比较研究或定量系统综述可查。2001年，欧洲放射治疗学和肿瘤学会与欧洲高压医学委员会起草了一份共识文件，目的是确认高压氧治疗对颌骨骨坏死和放射性膀胱炎的积极作用，并鼓励完成这一领域未来的临床试验。

颌骨是软骨内骨化骨，血管化不良。此外，在辐射后，它经常暴露于口腔粘膜的自发溃疡，继发于唾液分泌不足或辐射唾液腺唾液分泌减少。暴露的骨头有很高的感染风险，这会导致骨炎，并可能迅速演变为病理性颌骨骨折；这些通常会在外部形成瘘管，从而对患者的生活质量产生毁灭性影响。

放疗诱发的出血性膀胱炎会导致从偶发性血尿到持续性贫血，甚至无法阻止的血尿，其治疗需要对受辐射患者来说是很困难的，正如胃下动脉栓塞或膀胱切除术一样。由于疼痛和尿频增加以及血尿，这导致患者生活质量显著下降。HBOT已被证明能有效减少血尿及其伴随症状，但对于SOMA/LENT评分为4级且无法控制血尿的患者，HBOT不是可选的治疗方法。

在2016年Cochrane综述中考虑并提及了关于使用HBOT改善放射性损伤和预防手术并发症的14项共识建议[20]。这篇综述的结论是，有适度的证据表明HBOT在放射性骨坏死重建手术中能够有效恢复粘膜覆盖并预防并发症。它还显示了治疗放射性直肠炎和膀胱炎的潜在疗效，以及改善在照射区域放置覆盖皮瓣、半下颌切除术和拔牙后牙槽愈合后的进展。没有关于胃肠道辐射损伤的结论。

第十届欧洲高压医学委员会提出了以下基于共识的建议：

电离辐射的抗肿瘤作用基于其对肿瘤细胞DNA的直接（35%）或间接（65%）损伤。后者是最重要的，因为在氧气存在的情况下，自由基的产生可以修复放射性损伤。在缺氧条件下，必须将剂量增加2.5–3的氧增强比（OER）因子，以获得与氧气存在时产生的效果相同的效果。这些数据至关重要，因为已经证明正常组织和肿瘤组织的分压差为40–60 mm同比8–10 mm。肿瘤缺氧是多因素的，因为它涉及灌注、扩散和慢性贫血的变化。

还有第二个生物学概念支持其使用，因为乏氧诱发了参与肿瘤进程中的转录因子。其中之一，HIF-1（乏氧诱导因子-1），调节参与肿瘤发生、血管生成、代谢、凋亡、增殖、转移的微小RNA，并涉及治疗抗性。响应元件存在于这些基因的启动子区域，这些启动子区域可以通过HIF1的α和β亚基连接，从而诱导其转录。此外，一旦建立了结合，转录产物通常通过形成正反馈环来稳定HIF1[24]。然而，HIF-1诱导的微RNA（研究最多的是miR-155[25]）也被发现在长时间缺氧后触发负反馈，从而降低HIF-1水平。

MDR1从HIF-1转录的基因中脱颖而出；该基因导致对细胞毒性药物的多药耐药性，其在肝癌（HPC）中的表达赋予了对5-氟尿嘧啶（Adrucil）的耐药性。另一项研究表明，miR-210的缺失会使HPC细胞放射增敏，抑制其增殖并促进细胞凋亡。他们可以提高对肿瘤水平高压氧生理病理学的认识，因为可以在血浆中测定它们。

高压氧治疗的放射增敏

氧是细胞对辐射反应的重要元素。体外研究使我们对氧对放射敏感性的影响的认识有了飞跃。许多出版物通过组织病理学研究或直接测量氧张力和使用成像技术定位缺氧区域，证明肿瘤具有缺氧区，使其对辐射具有更强的内在抵抗力。这种耐药性被认为是肿瘤控制失败的主要原因之一。这也是各种化疗药物缺乏疗效的原因。

Gray发现乏氧限制了啮齿类动物对辐射的敏感性，并表明使用HBOT通过增加乏氧肿瘤细胞中的氧张力增加了放射敏感性，从而增强了放疗的效果。1957年，进行了一项临床试验，在总共35名患有乳腺癌或肺癌的患者中，同时给予HBOT和RT（使用改良的高压舱），对高氧患者得到了有利的进展数据。然而，Churchill报道的HBOT用于低分割RT方案时的过度毒性，以及不利的进展数据，如增加转移和继发肿瘤的出现，导致其作为放射增敏剂的用途被降级。

然而，在二十世纪末，出现了正向支持HBOT的成果。在日本，HBOT在脑胶质瘤受照后的治疗中产生了令人鼓舞的结果。英国的一项研究发现，在两项头颈部肿瘤的试验中，HBOT治疗的患者总体生存率（OS）有所增加，而在另一项试验中，这种治疗产生了更好的局部控制（LC）和无进展生存率（PFS）结果。

最近，COST（欧洲科学技术合作组织）为COST B-14项目提供了三个明确的开发和应用目标：为其成员创建更新的计算机接入网络、HBOT应用协议以及未来研究方向的建议。这些方法侧重于脑组织和头颈部肿瘤，因为它们都是由非血管上皮细胞发育而来，并在乏氧环境中生长，从而促进克隆形成的维持。

在本世纪初，人们对放射增敏重新产生了兴趣，特别是对脑胶质瘤；患者离开高压室后可以立即使用RT，由于存在足够高的组织氧张力，因此可以对这些肿瘤类型使用常规分割，从而避免了预防性鼓膜切开术、镇静和同时使用这两种技术的毒性等问题。最后，Kinoshita的工作确定了增敏后给予RT的最佳时间是在高压氧治疗后的15分钟内。

近期科学证据

2007年，Overgaard发表了一篇关于乏氧对放射治疗影响的系统综述。该分析包括86项随机试验，共有10108名患者，结果表明，纠正肿瘤乏氧改善了RT的效果，头颈部和子宫颈肿瘤局部区域对照（LRC）的OR为0.77（95%CI，[0.71–0.86]），颈部肿瘤OS的OR为0.86（95%CI，[0.76–0.98]），不会增加并发症风险。当评估各种改变氧合的方法时，HBOT被证明是其中最有效的。此后开展的大多数研究都集中在前文由COST B-14提到的方向中，优选头部和颈部的胶质母细胞瘤和鳞状细胞癌。

脑肿瘤

Ogawa 发表了一项II期试验的中期结果，该试验评估了高压氧治疗后15分钟应用于高级别胶质瘤的联合放化疗的疗效和毒性；41名患者接受了总剂量为60Gy的常规分割治疗，他们获得了57%的应答，平均进展12.3个月，OS 17.3个月。其中，10%具有暂时性G4血液学毒性（白细胞减少症和血小板减少症）。结果随后更新为更长的随访，结果显示OS为20.2个月，值得注意的是，没有证据表明HBOT的毒性更大。在毒性和疾病控制方面，其他作者的评论中也报道了类似的结论。

在Yahara发表的研究中，对24名诊断为胶质母细胞瘤的患者进行了疗效和不良反应研究，并在高压氧给药10分钟后使用IMRT-SIB（同步推量）治疗。2年的OS和PFS分别为46.5%和35.4%，毒副反应轻可与常规分割照射匹敌。Koshi分析了OHB和SBRT对先前治疗的高级别胶质瘤复发患者的影响，报告平均OS为19个月。其中7个肿瘤随后被切除，其中一个肿瘤没有肿瘤生存能力。

最后，就HBOT治疗的脑转移而言，Hartford在18名患者中使用HBOT后的SBRT照射了26个病灶。他们在中位随访13.3个月后的初步结果显示OS和LC分别为71%和100%。然而，他们尚未公布毒性数据，因为试验（NCT01850563）正在进行中。

在一项体外研究（雄性小鼠中胶质瘤U87荧光素酶的颅内异种移植）中，Clarke假设，即使肿瘤组织氧合恢复到先前的缺氧水平，在组织氧合的短暂增加后，RT的疗效也会增加，因为这种增加的效率部分由HIF1依赖机制介导。此外，尽管HBOT似乎可以改善对RT或化疗的总体反应，但不应将其用作单独治疗，因为一篇文章报道，它在动物模型实验中促进了肿瘤生长。

头颈部肿瘤

Cochrane系统回顾发现，照射后LC立即改善，相对风险（RR）为0.58（95%可信区间[0.39–0.85]，由于结果不准确，有中等质量证据），5年后局部复发率较低，RR为0.77（95%可信限[0.62–0.95]，由于试验之间的不一致，有中等质量证据）。值得注意的是，患者死亡风险在1年（RR:0.83，CI[0.70–0.98]）和5年（RR=0.82，95%CI[0.69–0.98]]）时也有所降低；在后一种情况下，一项亚分析表明，与接受常规分级的患者相比，HBOT的益处仅限于接受≤12次RT分次的患者（RR≤12次分次：0.96，95%CI[0.75–1.22]，而>12次分次的RR：0.69，95%CI[0.53–0.89]）。

没有试验记录患者的生活质量，HBOT的所有益处似乎都是以增加局部不良反应风险为代价的（RR:2.64，95%CI[1.65–4.23]，高质量证据）。

然而，值得强调的是，本综述中报告5年死亡率的研究是从1973年到1999年，这些年代的分割方式、设备、剂量测定和技术与3DRT以及当前的技术和治疗计划相去甚远。

宫颈肿瘤

同一项Cochrane综述得出结论，HBOT治疗的宫颈肿瘤在2年和5年局部复发方面（RR1年：0.82，95%CI[0.63-10.6]，高证据；RR5年：0.85，95%CI[0.65-1.13]，试验之间不一致导致的中等质量证据）或转移发生率方面（RR:1.05，95%CI[0.84-1.31]，高证据）（RR:0.79，95%可信区间[0.50–1.26]，试验之间不一致导致的中等质量证据）没有明显获益。在1年或5年死亡率方面没有获得明显的获益（1年RR：0.88，95%CI[0.69–1.11]，高证据；5年RR：0.95，95%CI[0.80–1.14]，由于试验之间的不一致，中等质量证据）。关于HBOT后出现的不良反应增加，治疗期间发生严重损伤的风险为2.05（95%可信区间[1.22–3.46]，高证据）。没有试验记录了HBOT治疗期间患者的生活质量或癫痫发作风险的数据。

膀胱肿瘤

HBOT对膀胱肿瘤患者在2年内发生转移的风险（RR:2.0，95%CI[0.58-6.91]，由于试验之间的不一致，中等质量证据）或1年死亡率的降低（RR:0.97，95%CI[0.74-1.27]，高水平证据）没有获益。没有试验报告LC失败、局部复发、生活质量或不良反应的数据。

所有类型的癌症

对所有肿瘤类型的分析表明，使用HBOT后，严重辐射相关组织毒性的风险增加（RR:2.35，95%CI[1.66–3.33]，高质量证据），随后癫痫发作增加（HBOT的RR:6.76，95%CI[1.16–39.31]，由于不精确，中等质量证据）。

有适度的证据表明，当在足够的压力（超过2 ata）下使用时，HBOT可以减少骨、头颈部软组织、前列腺和膀胱的迟发辐射组织损伤。同样，它似乎可以防止在拔牙或拔除先前受照射区域的牙根后发生放射性骨坏死。因此，在我们看来，这项技术应被纳入我们的放射毒性修复或姑息治疗库，并单独使用或与其他医疗或外科手术结合使用。

同样，目前可用的科学证据表明，在压力超过2 ata的情况下进行的研究表明，HBOT可以提高RT在头颈部肿瘤中的治疗效果（预期在高级别胶质瘤中获得令人鼓舞的结果），但要以更大的毒性为代价。最佳致敏时间是在氧合后的15分钟内，而不是在20世纪70年代假设的前半小时内。

在这些先前的研究中，涉及了非常原始的RT低分割方案（例如，仅在六个分次完成总剂量），因此我们可以预期，使用当前的IMRT技术和/或动态3D-CRT，以最佳顺序与HBOT一起施用，这种毒性可以降低，同时仍保持观察到的有利效果。此外，由于我们对分子生物学的进一步了解，我们现在知道了这些事件背后的科学理论。