安民康复 | 重症监护病房患者意识监测

早期意识的恢复预示着严重脑损伤患者的长期功能恢复。然而，重症监护室缺乏可靠检测意识的工具。经颅磁刺激脑电图有可能在重症监护病房检测意识、预测康复并防止过早退出维持生命的治疗。

引言

在世界各地的重症监护病房（ICU）中，患有严重脑损伤的患者躺在床上，毫无反应，连接着维持生命的呼吸机和脑功能监护仪。在受伤后的几天内，临床医生会评估每位患者长期康复的机会，并为家属提供预后信息，据此做出有关维持生命治疗的决定。早期的意识恢复是预测长期功能恢复的关键里程碑。然而，由于意识（就体检而言）本质上是主观的，因此很难对意识进行评估，并且在某些患者中可能无法被识别。全球每年有数百万遭受严重脑损伤的患者，其中15-20%的患者可能具有隐秘意识，其意识水平高于床边行为评估显示的水平。由于疼痛、镇静或中枢和外周运动通路损伤，有意识的个体的自我表达能力可能会受到损害。在这种情况下，开发工具来检测意识迹象（诊断）并为家人提供其亲人功能恢复机会（预后）的准确信息至关重要。

为了应对这一挑战，过去二十年开发了多种先进的神经评估技术，为意识和昏迷恢复的生理学提供了新的线索。然而，在ICU中可靠的意识评估仍然难以实现。静息态功能磁共振成像（MRI）研究揭示了意识所必需的大脑网络，但没有一个网络是足够的。脑电图（EEG）研究表明，相干性和熵与意识相关，但意识可以在广泛的脑电图频谱模式中出现。基于任务的功能MRI（fMRI）和EEG检测大脑意志活动，但假阴性率很高（即，未能检测到有意识的个体是否遵循命令），并且在ICU中难以实施。

正是在这一历史背景下，大脑复杂性的经颅磁刺激（TMS）EEG测量变得与ICU的临床转化相关（图1）。受理论原理的启发， TMS-EEG作为意识的代表，衡量分布式和分化的神经元群体作为一个整体相互作用以产生复杂动态的能力。越来越多的证据支持这样一种观点，即大脑复杂性（定义为丘脑皮质网络中分化和整合的共存）是意识的可靠标志。向大脑皮层重复施加短暂的TMS脉冲会触发持久（~300ms）的全脑响应，其复杂性可以通过EEG进行测量，并量化为扰动复杂性指数（PCI）。PCI值已标准化，0对应于没有统计显著性EEG响应，1表示最复杂。

A一位具有经颅磁刺激脑电图（TMS-EEG）专业知识的技术人员（左）测量严重脑外伤患者（中）的扰动复杂性指数（PCI），而医生则在旁观察（右）。技术人员根据左侧屏幕顶部T1加权磁共振成像（MRI）扫描提供的精确解剖学指导刺激右侧前运动皮层。功能性MRI连接图用于识别目标皮质部位（例如，以红色显示的高度连接区域可能具有较高的PCI值）。屏幕左下角的青绿色瞄准装置提供目标刺激精度的实时反馈。在右侧屏幕上，技术人员目视评估伪影并确定19个EEG电极记录的TMS诱发电位的可靠性。在该示例性患者中，PCI值0.48高于凭经验得出的截止值0.31，表明患者的大脑与有意识的研究参与者具有相同的复杂性。b TMS诱发的脑电图波形表明意识行为迹象恢复的低（黑色）、中（灰色）和高（绿色）潜力。这些波形改编自Casarotto等人，其中PCI=0时观察到恢复潜力较低，0<PCI≤0.31时恢复潜力中等，PCI>0.31时恢复潜力较高。A，前，I，下，L，左，P，后，R，右，S，上。KimberlyMainKnoper的作品。

在过去10年中，在由48名意识清醒的脑损伤患者和102名健康研究参与者组成的验证数据集中，PCI值高于凭经验得出的阈值（PCI>0.31），以100%的特异性和100%的敏感性识别意识。行为状态，包括静息觉醒、麻醉、慢波睡眠和快速眼动睡眠。也就是说，只要PCI≤0.31，研究参与者要么处于深度睡眠，要么处于麻醉状态，而PCI>0.31则对应于完全意识、伴有梦境的快速眼动睡眠或保留自我意识的解离状态（即氯胺酮）。此外，PCI的TMS-EEG测量在大约95%的严重脑损伤患者中检测出高度复杂性，这些患者的行为已恢复至最低意识状态，而基于任务的fMRI和EEG的检测率约为60%运动想象范式。这种无与伦比的性能促使TMS-EEG转化为ICU，作为一种测量意识的工具——第一个（尽管很原始）意识探测器。

检测意识迹象

与静息态和基于任务的意识评估方法相比，TMS-EEG具有四个诊断优势。首先：TMS-EEG采用扰动而非观察方法。与探测相关网络特性的静息态脑电图不同，TMS-EEG从因果角度测量神经元相互作用，提供更可靠（即更高的信噪比）和全面的大脑动力学评估。例如，TMS-EEG可能会揭示静息态EEG背景弥漫性减慢的复杂性。

其次：TMS-EEG绕过了感觉系统，而感觉系统在遭受创伤、缺氧和其他形式的脑损伤的患者中可能会受损。TMS-EEG不依赖视觉、触觉、听觉或嗅觉，而是直接访问大脑皮层的主要感觉和关联区域，减少混杂因素并提高生理测量的可靠性。

第三：TMS-EEG绕过运动系统，因此不依赖于行为输出。大脑、脊髓或周围神经的局灶性病变可能会破坏中枢或周围运动通路，从而阻碍自我表达。此外，肌病或多发性神经病引起的弥漫性无力可能会因四肢瘫痪或长时间机械通气而妨碍自我表达。即使神经运动通路完好无损，患有大面积创伤的患者也可能会出现疼痛或骨科损伤，从而导致运动受限。

第四：TMS-EEG不需要认知努力，这一优点对于患有眶额和基底前脑病变的患者尤其重要，这些病变会耗尽注意力和工作记忆资源。患有额叶前脑断开综合征的患者可能无法持续关注简单的任务，导致在基于任务的范式中反应延迟或缺失，尽管意识仍然存在。

由于这四个原因，TMS-EEG测量为严重脑损伤患者的意识状态提供了前所未有的敏感性和特异性。尽管目前用于检测意识体征的其他先进方法（例如基于任务的脑电图和功能磁共振成像）更可行并且更有可能得到保险公司的报销，但TMS-EEG的方法学优势为其潜力提供了理由。在ICU中的使用及其成本效益。我们提倡多模态研究，比较TMS-EEG、基于任务的EEG、基于任务的fMRI和意识障碍（DoC）危重患者的行为评估的表现特征。在ICU中，一个关键的未解问题是，TMS-EEG是否比重复的行为评估更不能停止镇静超过几分钟。

临床应用和伦理上的必要性

TMS-EEG在ICU中最引人注目的临床应用是作为预后工具。由于ICU中意识的早期出现可以预测长期结果，因此TMS-EEG无与伦比的诊断特征可以提高预后准确性。事实上，来自亚急性至慢性脑损伤阶段患者的新证据表明，PCI的TMS-EEG测量可以将行为无反应的患者分为恢复意识行为迹象的高、中和低机会的亚组。

TMS-EEG临床转化到ICU环境的伦理理由是它有可能改善目标一致治疗并防止过早退出生命维持治疗（WLST）。目前，WLST是因缺氧缺血或创伤性原因导致的急性DoC患者最常见的死亡原因（约80%）。然而，家人和治疗人员经常在ICU中做出生死攸关的决定，而无法清楚了解亲人的意识状态或康复潜力。鉴于对患者意识水平和康复可能性的印象是家庭做出WLST决定的主要决定因素，在ICU中早期发现意识可能会产生生死攸关的后果。

指导WLST决策的道德原则包括自主权、尊重和促进患者个人价值观和目标的重要性以及非恶意，即临床医生不应通过延长患者当前和未来生活质量不可接受的生命来造成伤害。然而，通常没有足够的证据来确定行为无反应的患者是否有意识，以及确定他们恢复意识的可能性。获得更准确的意识指标和康复预测对于确保在临床治疗中做出符合道德的、目标一致的决策至关重要。为了促进患者自主性并避免不当伤害，有关WLST、疼痛控制和神经康复的决策应根据患者的意识水平和恢复能力来制定，TMS-EEG以其前所未有的灵敏度，非常适合在重症监护病房。

重要的是，意识的恢复与功能独立性的恢复并不是密不可分的。尽管ICU中的意识（行为或隐性）证据可预测群体水平的长期功能恢复，但具有隐性意识的个体患者可能会在出院后死亡或经历长期功能恢复、残疾。例如，尽管意识尚存，但在ICU中损害自我表达的感觉运动缺陷可能持续存在，导致慢性功能障碍和生活质量下降。因此，如果未来的研究选择衡量意识和功能独立性恢复的终点，那么他们将更有可能影响临床实践。与此同时，阐明临床医生和家庭对于如何将TMS-EEG等先进神经技术负责任地融入临床实践的观点也存在伦理上的必要性。

认可而不执行

2018年，在首次报告隐秘意识12年后，学术机构开始认可先进神经技术在临床上的实施，以检测隐秘意识。美国神经病学学会、美国康复医学会和美国国家残疾、独立生活和康复研究所认可这些技术用于对处于亚急性至慢性恢复阶段的DoC患者进行临床评估。2020年，欧洲神经病学学会同样推荐了基于任务的功能磁共振成像和脑电图。他们扩展了这一临床建议，将TMS-EEG纳入其中，并将时间进程延长到急性环境。同年，国际临床神经生理学联合会提出了对意识进行逐步临床评估，支持TMS-EEG来识别可能从康复中受益的无反应患者。

然而，尽管先进神经技术的临床应用得到认可，但实施却陷入停滞。治愈昏迷运动开展的一项国际调查发现，治疗DoC患者的临床医生中只有不到10%能够使用这些工具。临床实施速度缓慢可能部分归因于关于先进神经技术是否适合在ICU临床使用的争论，因为指南建议主要基于亚急性到慢性数据。此外，由于研究数量有限且样本量较小，证据的强度很差。尽管如此，国际上对先进神经技术临床实施的支持正在不断增长，与这些准则一致。因此，我们在此认为，临床转化的主要障碍是方法论和后勤方面的，因此能够通过持续的国际努力来克服。

TMS-EEG临床转化的障碍

TMS-EEG的临床实施受到多种方法学障碍的限制。2022年的共识声明确定了阻碍TMS-EEG临床转化的三个相互关联的挑战：（1）其应用的逻辑复杂性，（2）获取高质量脑电图信号的技术难度；（3）分析流程验证不足。我们主张建立一个全面的框架来克服这些挑战。

从后勤的角度来看，TMS-EEG临床转化到ICU环境将需要便携式工具。TMS设备由TMS刺激器和线圈、防止系统过热的冷却装置、带有立体定向相机的导航系统（用于引导精确的皮层瞄准）以及带有三维脑图的计算机显示器组成，用于真实-时间监控（图1）。尽管有几家公司已经缩小了TMS装置的尺寸，但很少有公司能够制造出可以在ICU病房中使用的紧凑、便携式TMS设备。

为了最大限度地提高可行性和可部署性，便携式TMS-EEG设备需要支持其神经影像引导导航系统的各种输入。在能够访问先进MRI数据（例如，用于功能连接的静息态fMRI或用于结构连接的扩散MRI）的医院，TMS-EEG技术人员可以将连接图上传到TMS-EEG控制台并交互式查看连接数据（图1）。在无法获得先进MRI数据的医院，技术人员可以使用计算机断层扫描或T1加权MRI扫描的标准神经影像指导。值得注意的是，机器学习的最新进展使得能够从低分辨率MRI扫描甚至计算机断层扫描中合成1毫米各向同性分辨率的T1加权MRI扫描。这些进展有可能支持成像引导TMS-EEG在医院、学术和社区环境中的国际传播。

从技术角度来看，优化EEG信噪比对于获得可靠的PCI测量并减少TMS-EEG会话的持续时间至关重要。需要实时读数来最小化肌肉伪影和听觉诱发电位，同时最大化皮质信号。在高密度64电极EEG系统上开发的TMS-EEG数据采集协议需要进行简化，以允许使用标准19电极临床EEG系统进行稳健的PCI测量。

鉴于只需要一个TMS诱发电位来评估患者的意识能力，未来的另一个目标是开发神经影像学先验来指导TMS靶向（图1a）。目前，全面的皮质映射可以找到产生最高PCI值的最佳“入口点”。测试多个皮质部位，每个部位需要大约200次刺激（每个部位约8分钟）。通过分别通过扩散MRI或静息态fMRI识别出的具有高水平结构或功能连接的皮质区域，获得最佳复杂性测量的机会可能会增加，从而减少采集时间，从而减少与其他床边诊断测试相比的采集时间。ICU持续时间从30到60分钟不等。

最后，迫切需要验证TMS-EEG数据的标准化分析流程，以便为临床医生和家庭实时提供可靠的大脑复杂性信息。TMS-EEG有潜力在床边部署，对大脑复杂性进行系列评估，类似于使用经颅多普勒超声对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者进行的脑血流速度的日常评估。大脑复杂性的连续测量对于DoC患者至关重要，因为他们的意识水平经常波动。

安全考虑

TMS-EEG的安全性已得到充分证实，特别是当TMS脉冲以低频（<1Hz）传输时，因为它们用于计算大脑复杂性。据报道，有轻微副作用，例如头皮不适或头痛。如果观察到肌肉抽搐，可以通过修改TMS刺激目标来减轻这些副作用。一项涉及174个实验室和318,560次TMS会话的调查显示，当TMS在安全指南范围内和低频模式下使用时，诱发癫痫发作（最严重的潜在副作用）的风险低于万分之一，即使对于高频率的患者也是如此，癫痫发作的风险低。需要进一步的研究来确定急性严重脑损伤患者的癫痫发作率是否同样低。

临床试验范围

先前的研究已将TMS-EEG应用于亚急性和慢性治疗环境中并显示出其在损伤后急性期的可行性[。现在的注意力应转向优化TMS-EEG在急性ICU环境中的使用，并进行国际多中心试验以验证其诊断和预后用途。为了实现这一目标，需要加强神经科学和临床界之间的合作伙伴关系，以及与开发更快、更紧凑的TMS-EEG设备的工程师的联系。此类技术的设计将允许验证标准化数据采集和分析程序，从而产生跨站点的可靠PCI测量。还需要通用数据元素来促进TMS-EEG结果的标准化报告，这是治愈昏迷运动目前正在追求的目标。未来临床试验中的其他应用包括使用TMS-EEG来预测个体化治疗反应，并测量亚临床治疗反应。TMS-EEG也有可能预测患者发生谵妄的风险，这是一种常见的ICU并发症。

结论

在长达数十年的“意识监测”研究中，TMS-EEG提供了超越其他先进神经技术的性能特征。国际指南已开始认可TMS-EEG在DoC患者中的临床应用。然而，目前后勤和方法上的障碍阻碍了TMS-EEG在ICU的临床实施。将TMS-EEG转移到ICU有可能为临床医生和家属提供可靠的意识指数，这可能会对有关继续生命维持治疗的决策产生重大影响。我们主张进行多中心试验，以测试对严重脑损伤的危重患者进行PCI的TMS-EEG测量的可靠性，以满足这些临床和伦理要求。